Nr. 130 BRIEF VAN DE MINISTER VAN VOLKSGEZONDHEID, WELZIJN EN SPORT

Twee jaar geleden werd bekend dat er in een klinisch-wetenschappelijk onderzoek met patiënten met een ernstige acute alvleesklierontsteking sprake was van een verhoogde sterfte bij de proefpersonen van de groep die het onderzoeksmiddel toegediend hadden gekregen. Het betrof een onderzoek naar de vraag in hoeverre deze patiënten baat zouden hebben bij de toediening van een probioticamengsel. De studie wordt ook aangeduid als PROPATRIA-studie1.

Voor de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ), de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) en de Voedsel en Warenautoriteit (VWA) vormde deze slechte uitkomst van de studie aanleiding voor een onderzoek naar de opzet, de toetsing en de uitvoering van de studie. Op 17 december 2009 is het rapport «Onderzoek naar de PROPATRIA-studie». Lessen voor het medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen in Nederland» naar de kamer gezonden tezamen met het «Rapport over de toetsing van de PROPATRIA-studie» van de CCMO.

Het onderzoek heeft geleid tot de conclusie dat ten aanzien van de opzet, toetsing en uitvoering van de studie belangrijke tekortkomingen zijn geconstateerd. Echter uit de tekortkomingen kan geen oorzakelijk verband met de onverwacht hoge sterfte in de probiotica-groep worden afgeleid.

Wel zijn IGZ, CCMO en VWA (hierna te noemen «de toezichthouders») van mening dat uit het onderzoek belangrijke lessen voor de toekomst zijn te trekken. Daarop ligt dan ook de nadruk in het overkoepelend rapport van de toezichthouders.

Hoewel er geen oorzakelijk verband kon worden afgeleid uit de tekortkomingen, baart het feit dat er belangrijke tekortkomingen zijn geconstateerd mij zorgen.

Ik heb er waardering voor dat het rapport zich met een set aanbevelingen in belangrijke mate focust op de toekomst en dat de toezichthouders zich daarmee ten doel hebben gesteld de kwaliteit van het medisch-wetenschappelijk onderzoek in Nederland op een hoger niveau te brengen.

De aanbevelingen die in het rapport worden gedaan vloeien om die reden niet altijd rechtstreeks voort uit de resultaten van het onderzoek, maar zijn kennelijk ook gebaseerd op reële verwachtingen van wat er kan gebeuren als een aantal zaken niet goed in orde is.

Een eerste stap in de opvolging van de aanbevelingen van het rapport is reeds het volgende geweest.

Met het oog op kwaliteitsverhoging van het medisch-wetenschappelijk onderzoek heeft de CCMO op 11 december 2009 een symposium georganiseerd met als titel «De veiligheid van proefpersonen». Doelgroep vormden de betrokkenen in het veld van het medisch-wetenschappelijk onderzoek in Nederland, zoals onderzoekers, leden van medisch-ethische toetsingscommissies (METC’s) en leden van Raden van Bestuur. Zeker 225 deelnemers konden kennis opdoen over de rol van de Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) en de METC bij de bewaking van de veiligheid van proefpersonen, over het belang van de statistiek, over de nieuwe mogelijkheid van elektronisch melden van ernstige ongewenste voorvallen en vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen en over de rol van de Raad van Bestuur bij onderzoek dat door onderzoekers wordt geïnitieerd.

Het rapport stelt dat de opdrachtgever voor de PROPATRIA-studie zich er destijds onvoldoende van heeft vergewist of het onderzoek op een adequate wijze was opgezet en vastgelegd in een deugdelijk onderzoeksprotocol en bij de uitvoering van de studie en de controle hierop zich onvoldoende gekweten heeft van zijn taken en verantwoordelijkheden (2.2, blz 11).

De toezichthouders verwachten dat opdrachtgevers zich vergewissen van hun wettelijke taken en verantwoordelijkheden.

Het rapport concludeert dat de uitvoerende klinisch onderzoekers op de geïnspecteerde onderzoekslocaties niet allemaal voldoende kennis hadden van de relevante wet- en regelgeving voor klinisch onderzoek en de bestaande best practices (2.2, blz 12).

De IGZ en de CCMO dringen er daarom op aan dat de wetgever een gedegen opleiding tot klinisch onderzoeker verplicht stelt onder andere op het gebied van de methodologie en de wet- en regelgeving van mensgebonden onderzoek (3.4.1, blz 17).

De Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) stelde in 2006 het rapport «Mensgebonden onderzoek in de Universitair Medische Centra (UMC's): goed geregeld!» vast. Naar aanleiding hiervan hebben de UMC's afgesproken dat er aan alle klinisch onderzoekers korte cursussen zullen worden aangeboden. Dit heeft ertoe geleid dat in alle UMC's één of meerdere malen per jaar de Basiscursus Regelgeving & Organisatie voor Klinisch onderzoekers (BROK) wordt aangeboden, in de meeste UMC’s nu al enige jaren. Geschat is dat er jaarlijks per UMC ongeveer 100 jonge klinisch onderzoekers met patiëntgebonden onderzoek starten. Op deze doelgroep worden de cursussen primair gericht. De meeste UMC's stellen de cursus ook open voor medewerkers van andere instellingen waarmee wordt samengewerkt.

Elke cursus wordt lokaal afgesloten met een examen dat op nationaal niveau wordt samengesteld. Een met goed gevolg afgelegd examen leidt tot een certificaat. De NFU houdt een register bij van de gecertificeerde onderzoekers. De registratie geldt voor vier jaar. Herregistratie is mogelijk als de betrokkene in die vier jaar voldoende onderzoek heeft gedaan.

Ik vind dit een goed initiatief. Het loopt nu enkele jaren. Het register begint al enige omvang te krijgen. Het zal nog enkele jaren duren voordat (aankomend) onderzoekers allemaal een certificaat hebben gehaald.

De stap om certificering wettelijk verplicht te stellen vind ik gezien het initiatief van het veld nu niet voor de hand liggen. Een wettelijke verplichting veronderstelt een infrastructuur van cursussen met een omvang die kan garanderen dat aankomend onderzoekers daar op elk gewenst moment een cursus kunnen volgen.

Verder is het initiatief nog betrekkelijk jong en zal er nog geruime tijd sprake zijn van evaluatie en verbetering van de cursus. Zo maakt methodologie nog geen deel uit van de cursus. Wel hebben veel UMC’s een aparte cursus methodologie. Een juiste methodologie is doorslaggevend voor de aanvaardbaarheid van medisch-wetenschappelijk onderzoek. Onderzoek dat methodologisch niet goed is opgezet is zinloos, omdat er onvoldoende onderbouwing is voor antwoorden op de vraagstelling. Proefpersonen zouden dan voor niets aan risico’s of ongemakken worden blootgesteld. Onderzoekers moeten dus over voldoende kennis beschikken van medische statistiek. Gezien de initiatieven van een aantal UMC’s die reeds een aparte cursus hebben, verdient opnemen van methodologie in de BROK-cursus aanbeveling. Ik zal daarover contact opnemen met de NFU. Verder zal ik de CCMO verzoeken om samen met de erkende METC’s bij de toetsing van onderzoeksprotocollen meer nadruk te leggen op het aspect van de methodologie.

Mocht op een gegeven moment blijken dat de certificeringsgraad ongewenst laag is, kan alsnog worden bezien of een wettelijke verplichting een instrument zou kunnen zijn om het aantal gecertificeerden omhoog te krijgen.

De CCMO is van oordeel dat de oordelende METC bij de primaire beoordeling van de PROPATRIA-studie inhoudelijk kritischer had moeten zijn (blz 34 van het CCMO-rapport over de toetsing van de PROPATRIA-studie).

Het overkoepelende rapport bevat de aan de CCMO gerichte aanbeveling toezicht te houden op goede inhoudelijke toetsing door de erkende METC’s.

Het rapport vermeldt dat de opdrachtgever verzuimd had ervoor zorg te dragen dat voor alle deelnemende centra een goede proefpersonenverzekering was afgesloten (4.7, blz 23). Voor één deelnemend centrum bleek geen verzekering te zijn afgesloten (2.2, blz 12).

Het rapport bevat de aanbeveling wat betreft de proefpersonenverzekering te streven naar een eenvoudige centrale regeling waarbij de dekking is geregeld voor alle centra in Nederland die aan de studie deelnemen. Bij multicenter geneesmiddelenstudies wordt dit veelal geregeld via één proefpersonenverzekering voor alle deelnemende centra. (3.6.3, blz 18).

De WMO verzet zich niet tegen het afsluiten van één verzekering bij multicenter onderzoek, zoals ook blijkt uit het feit dat dit al gebruikelijk is voor commerciële multicenter geneesmiddelenstudies.

Vooraleerst wil ik dan ook de volgende twee sporen volgen. In de eerste plaats overleg met de Nederlandse Federatie van Universitair medische centra (NFU) om te bereiken dat de UMC’s de verantwoordelijkheid op zich nemen bij door UMC’s geïnitieerde multicenter studies tevens voor de deelnemende ziekenhuizen de proefpersonenverzekering af te sluiten. In de tweede plaats zal bij de tweede evaluatie van de WMO afzonderlijk aandacht worden besteed aan evaluatie van het op de WMO gebaseerde Besluit verplichte verzekering bij medisch wetenschappelijk onderzoek (Stb. 2003, 266).

Als gevolg van de implementatie van de EU richtlijn goede klinische praktijken5 is melding van ernstige ongewenste voorvallen en van vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen als wettelijke verplichting in de WMO opgenomen (artikelen 13o, p en q).

Voor al het onderzoek dat onder de WMO valt bevat artikel 10 van de WMO een meldingsplicht. Deze meldingsplicht is algemener en enerzijds minder vergaand dan de verplichtingen van de artikelen 13o, p en q, omdat pas gemeld hoeft te worden als het onderzoek noemenswaardig anders verloopt dan voorzien. Anderzijds gaat artikel 10 verder omdat het onderzoek dan moet worden gestaakt totdat een nader positief oordeel is verkregen.

De aanbeveling van het rapport heeft, ook bij mij, tot het groeiend besef geleid dat wat betreft melding van ernstige ongewenste voorvallen en van vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen er uit een oogpunt van risico’s geen onderscheid is tussen geneesmiddelenonderzoek en onderzoek waarbij sprake is van andere interventies zoals onderzoek met voedingsmiddelen, medische hulpmiddelen, bestraling of chirurgische ingrijpen.

Er zal dan ook een wetsvoorstel worden opgesteld ter wijziging van de WMO op dit punt.

Daarnaast heeft de toenmalige staatssecretaris van VWS de CCMO extra financiële middelen verstrekt om de webportal ToetsingOnline uit te breiden met een module waarbij ernstige ongewenste voorvallen en vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen digitaal volgens een vast format eenvoudig bij de oordelende METC gemeld kunnen worden. De CCMO heeft het gebruik daarvan sinds 1 januari 2010 verplicht gesteld voor onderzoekers die zelf een studie hebben geïnitieerd (investigator-initiated studies). Wanneer het tweede deel van de module gereed is, zal deze verplichting ook gaan gelden voor het commerciële onderzoek. De digitalisering van de procedure van meldingen biedt de oordelende METC betere hulpmiddelen om de meldingen te evalueren. Dat laat onverlet dat de opdrachtgever en de onderzoeker zelf verantwoordelijk zijn om de veiligheid van de proefpersonen tijdens de uitvoering van het onderzoek zorgvuldig te borgen en te monitoren.

Formeel kan de CCMO een verplichting tot digitale indiening niet opleggen aan opdrachtgevers en uitvoerders van onderzoek. In het wetsvoorstel ter wijziging van de WMO6 in verband met de evaluatie wordt voorgesteld aan de WMO een nieuw artikel toe te voegen op grond waarvan bij ministeriële regeling kan worden bepaald dat toezending van informatie waartoe de WMO verplicht, elektronisch gebeurt. Als zou blijken dat veel meldingen niet digitaal worden ingediend, kan dit, als de wijzigingswet in werking is getreden, door middel van de ministeriële regeling wettelijk afdwingbaar worden gemaakt.

Tijdens het symposium dat de CCMO op 11 december 2009 organiseerde, is aandacht besteed aan de rol van de DSMC en het belang van het instellen ervan bij bepaalde onderzoeken. Daarmee is al een deel van de doelgroep bereikt.

In mijn brief aan de Raden van de Bestuur van de UMC’s en de ziekenhuizen heb ik hen gewezen op hun verantwoordelijkheid een DSMC in te stellen als daar aanleiding voor is en zorg te dragen voor het beschrijven en naleven van de daarbij behorende procedures, zoals het rapporteren door de DSMC aan de Raad van Bestuur.

Op de website van de CCMO is een leidraad voor de zogenoemde DSMC-charter geplaatst met behulp waarvan onderzoekers regels kunnen opstellen voor de studie die ze willen doen. Verder is de CCMO bezig met een aanpassing van de standaardindeling van het onderzoeksdossier waarin een subsectie zal komen voor de DSMC. Daarnaast is de template onderzoeksprotocol aangepast. De template is beschikbaar via de CCMO website. Het is een handig hulpmiddel voor onderzoekers die een onderzoeksprotocol willen opstellen. Onderzoekers die hier gebruik van maken worden door de helpteksten in de template geattendeerd op de eventuele noodzakelijkheid van een DSMC.

De omschrijving van ernstige ongewenste voorvallen, de meldprocedure van deze gebeurtenissen en de beoordeling van deze informatie door de DSMC waren onvoldoende vastgelegd in het onderzoeksprotocol. De oordelende METC had moeten aandringen op duidelijkheid hierover (4.3, blz 21).

De oordelende METC dient de werkwijze en samenstelling van de DSMC (waar relevant) te betrekken bij de beoordeling van de studie (3.3, blz 16).

Deze aanbeveling richt zich tot de erkende METC’s. Tijdens het eerder genoemde symposium is ook aandacht besteed aan de rol van de METC bij de toetsing van wetenschappelijk onderzoek waarbij een DSMC hoort te worden ingesteld. In het verlengde van het symposium heeft de CCMO de METC’s een brief gestuurd waarin zij de erkende METC’s nader informeert over de rol van de DSMC. Bij een van de volgende halfjaarlijkse bijeenkomsten van de voorzitters van de erkende METC’s zal nader van gedachten worden gewisseld over de DSMC.

Op deze wijze zijn al flinke stappen gezet om te komen tot consequente beoordeling van werkwijze en samenstelling van de DSMC.